Chức vụ Bộ trưởng Bộ Y tế được thành lập lần đầu trong Nội các Trần Trọng Kim dựa theo mô hình Nội các Nhật Bản.

Ngay sau Cách mạng tháng Tám, Chính phủ Cách mạng lâm thời Việt Nam Dân chủ Cộng hòa thành lập Bộ Y tế do Phạm Ngọc Thạch làm Bộ trưởng.

Đầu năm 1946, Chính phủ Cách mạng lâm thời được cải tổ. Sau khi thảo luận giữa Việt Cách, Việt Quốc và Việt Minh. Chức vụ Bộ trưởng Bộ Y tế do Trương Đình Tri đảng viên Việt Cách nắm giữ.

Sau khi Quốc hội khóa I được thành lập, Chính phủ tiếp tục được cải tổ lần nữa theo sự thảo hiệp giữa Việt Minh và Việt Quốc, Việt Cách. Bộ Y tế sáp nhập cùng Bộ Lao động và Bộ Cứu tế Xã hội thành Bộ Xã hội, Y tế, Cứu tế và Lao động do Trương Đình Tri làm Bộ trưởng.

Tại kỳ họp thứ 2 Quốc hội khóa I, Bộ Xã hội, Y tế, Cứu tế và Lao động lại được chia lại như ban đầu, Hoàng Tích Trí được bổ nhiệm làm Bộ trưởng Bộ Y tế.

Kể từ năm 1954, Bộ trưởng Bộ Y tế nằm chức vụ quan trọng trong Chính phủ.